ABC转运蛋白家族介导的中药化药相互作 [复制链接]

ABC转运蛋白家族介导的

中药-化药相互作用研究进展

肠道屏障（intestinalbarrier）是一个半透性屏障，由高度糖基化的粘蛋白构成的外部黏液层、特殊上皮细胞构成的中央单细胞层和包含T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的内部固有层组成。大部分药物的吸收发生在小肠，特别是十二指肠和空肠的肠上皮细胞上。ABC转运蛋白家族主要位于中央单细胞层上，它们控制着肠黏膜屏障的通透性，不仅能够在营养物质的吸收和免疫感知中起重要作用，同时也能限制潜在的有害抗原和微生物进入体内环境。表1列举了年以来基于肠道屏障ABC转运蛋白介导的中药-化药相互作用的研究实例。

P-gp、MRP2、MRP3和BCRP是肠道屏障上分布的主要ABC转运蛋白，如图2所示。其中，P-gp在回肠和结肠中表达量较高，而在空肠和十二指肠中表达量最低。BCRP则在小肠和大肠中广泛表达。MRP同样在小肠和大肠中高度表达，主要分布在肠上皮细胞基底外侧膜，发挥控制吸收载体的作用。这些ABC转运体介导的药物外排限制了底物药物的吸收，导致其药代动力学参数的改变，进而对口服药物的分布与疗效产生重大影响。

2.1P-gp

药用植物中广泛存在的植酸(IP-6)能够通过抑制Caco-2和MDCKII-MDR1单层细胞中P-gp的功能，浓度依赖性地降低罗丹明的流出率，增加Caco-2细胞内罗丹明的积累。许多中药活性成分在临床研究中被证明在P-gp介导的中药-化学合成药物相互作用具有正面效应，如白藜芦醇、丁香酚、小檗碱和*芩等。Bhardwaj等发现了胡椒碱会对人肝微粒体CYP3A4产生影响并发现胡椒碱具有增强多潘立酮药效的潜力。中药安息香和麝香降低了VB-Caco-2细胞中P-gp的蛋白和ABCB1mRNA水平，从而抑制P-gp的功能和表达。

2.2BCR

BCRP作为一种保护性外排型转运蛋白广泛分布于体内生物屏障，米托蒽醌、阿霉素、伊立替康、拓扑替康和甲氨蝶呤等抗肿瘤药物均是BCRP的底物。Yu等发现，大鼠口服*芩会显著增加甲氨蝶呤的全身暴露和平均滞留时间（meanresidencetime，MRT）。大鼠联合给药白藜芦醇和甲氨蝶呤可以通过上调BCRP的表达，显著改善肾功能，降低亚硝化和凋亡标记物，从而对甲氨蝶呤诱导的肾*性产生保护作用。

2.3MRP

一些中药活性成分是肠道屏障的MRP转运蛋白的底物。在肠上皮细胞基底外侧膜表达的MRP3(ABCC3)介导了*芩苷的转运。葛根芩连水煎液可以浓度依赖性地下调Caco-2细胞ABCC1-6mRNA表达，从而降低药物外排，增大化疗药物的生物利用度。白藜芦醇是中药虎杖中的主要活性成分，体外实验证明白藜芦醇有抑制ABC转运蛋白的作用。胡椒碱、大蒜提取物及其活性成分二烯丙基二硫醚对MRP2具有诱导作用。姜*素则可能对MRP2有抑制作用。

2.4ABC

转运蛋白介导逆转肿瘤

多药耐药的中药-化药相互作用

多药耐药性（multidrugresistance，MDR）不仅是癌症化疗的主要临床障碍，同时也干预着感染性疾病治疗，近80%医院出现耐药性，导致医疗成本飙升。ABC转运蛋白是经典的MDR抑制剂靶点，至今已开发了三代抑制剂，包括维拉帕米、伐司朴达、Tariquidar、Elacridar等。近年来，关于多药耐药性的研究重点已转移到从天然药物中寻找有效抑制剂，以期逆转ABC转运蛋白介导的MDR。茯苓、枸杞、人参、姜*、甘草、当归、*芪等的活性成分均能影响P-gp的活性，从而改善P-gp介导的多药耐药情况。表2归纳了年以来的中药逆转ABC转运体介导的MDR研究情况。

参考文献

[1]何宇臻,王辉,方家豪,曹雨虹,洪战英,柴逸峰.ABC转运蛋白家族介导的中药-化药相互作用研究进展[J/OL].药学学报:1-31[-07-06].