北京治酒渣鼻最好医院 http://baidianfeng.39.net/a_wh/210117/8598818.html具有相当大的阻转异构稳定性的线性手性联芳基化合物由于在不对称合成中作为手性配体或催化剂的广泛应用及其在生物活性化合物中的普遍存在而成为新兴的研究课题。结果，人们开发了许多催化方法来构建各种联芳基骨架，原则上可以将它们中的大多数归为以下三种策略之一：(a)现有的两个芳基的对映选择性偶联；(b)通过立体选择性环化或通过点对轴手性转移生成一个芳香环；(c)通过不对称脱对称、C-H功能化、开环等修饰前手性联芳基生成手性联芳基。与在许多研究中得到了应用的策略a-c相反，几乎没有人研究过连续性一步形成联芳基键和芳香环(方案1A)。在年，李报道一种通过在手性Rh(III)络合物存在下原位形成吲哚并随后进行C-H芳基化反应来合成轴向手性联吲哚的巧妙方法(方案1B)。同年，加藤通过Pd(II)催化邻炔基苯基硫化物的顺序环化和二聚化，以合成阻转异构联苯并噻吩(方案1C)。然而，除了五元联杂芳基之外，该策略在轴向手性联芳基合成中的应用仍在探索中。同时，已经在材料科学，催化和药物化学中报道了含有多个立体轴的阻转异构体的应用。然而，多轴结构的非对映体和对映体选择性一步合成仍处于起步阶段，主要集中在以下方面：[2+2+2]环加成反应和点对轴手性传递。
喹唑啉酮衍生物可以在无数的天然产物和具有广泛生物学特性的合成分子(例如抗癌，抗炎和抗抑郁特性)中找到。当芳基被适当地邻位取代且不对称时，二取代的N-芳基喹唑啉酮将变成轴向手性分子。此轴向手性骨架已嵌入许多N,P-配体中。更重要的是，3-芳基喹唑啉酮的阻转异构对映选择性合成对其生物活性评估至关重要。年，Miller报告了一种新型的肽催化的NBS促进富电子的3-(3-羟苯基)-2-烷基喹唑啉酮的溴化反应，生成具有高ee和高度阻转异构稳定性的三溴化3-芳基喹唑啉酮。之后，北川发表了一种Pd催化的3-(2,6-二溴苯基)喹唑啉酮的不对称脱对称脱溴，得到单溴化的3-芳基喹唑啉酮。年，Tan通过CPA催化乙酰胺与醛或4-甲氧基戊烯酮的环化反应，开发了一种通用且实用的方法来获得轴向手性3-芳基喹唑啉酮。但是，所有这些开创性的研究都集中在立体构型的N-芳基结构上，尚未研究2-芳基喹唑啉酮的C-芳基轴向手性。可以合理地假设，当在受阻芳基卤的偶合环化中使用官能化异氰酸酯(例如N-烷基-2-异氰基苯甲酰胺)时，可以通过钯催化的酰亚胺化环酰胺化反应形成富含阻转异构体的2-芳基喹唑啉酮(方案1E)。
2,6二取代的芳基卤化物与Pd催化的酰亚胺化环化反应的相容性和作为亲核试剂的羰基氧是该假说面临的主要挑战。同时，偶联-环化方法不仅将为阻转异构对映体选择性双芳基合成提供有效的成键选择，而且当应用合适的芳基取代的偶合伴侣时，还提供了空间上受阻的相邻立体坐标轴构建的潜在途径。
为了解决这些挑战，利用2-碘-3-甲基苯甲酸甲酯(1a)和2-异氰基-N-丙基苯甲酰胺(2a)来验证设计的可行性。在先前Pd催化的酰亚胺化环氨基化和不对称的C(sp2)-H环酰亚胺化的工作的基础上，用Pd(OAc)2、PPh3、Cs2CO3和PivOH进行反应，以31％的收率生成外消旋产物3aa。考虑到1a中的邻位取代基对其氧化成Pd(0)的负面影响，将PPh3配体替换为富电子且笨重的Ad2PnBu。3aa的收率大大提高到71％(条目2，表1)。然后，测试了SPINOL衍生的亚磷酰胺手性配体L1的阻转异构体诱导作用。L1可以83％的收率生成3aa，但对映选择性低(ee为48％，表1，条目3)。进一步筛选结构相近的亚磷酰胺配体L2-L5的结果表明，邻甲基取代的L2改善了阻转异构选择性(84％ee)。当L3用作配体时，具有94％ee的优异对映选择性和93％的分离产率。然而，进一步增加L4和L5中的位阻会降低产率和阻转选择性。
在掌握最佳反应条件的前提下，初步研究了类似于1a的芳基碘化物，以验证邻位取代基对转化的空间和电子效应。当酯基的大小从甲基逐渐增加到叔丁基时，相应产物3aa-fa的收率急剧下降，从3aa的94％降至3fa的35％(方案2)。有趣的是，所有2-芳基喹唑啉酮3aa-fa的阻转异构选择性都在非常窄的范围内(90-94％ee)变化。对于含苯基，苄基和三氟乙基酯的产物3ga-ia，也观察到了相同的现象，这表明Ar-Pd(II)中间体的形成对于产物的形成至关重要，而不对称诱导的方式几乎不受酯基性质的影响。但是，用N,N-二甲基酰胺(3ja)或N-甲氧基-N-甲基酰胺(3ka)代替酯官能团对分离的收率和阻转选择性都具有负面影响。不幸的是，在当前条件下根本不能形成酮类似物，这体现出在酰亚胺化环酰胺化过程中邻酯基团的重要作用。当在反应中测试3-氯/溴-2-碘代苯甲酸甲酯时，相应的卤代2-芳基喹唑啉酮3la,ma保持了较高的对映选择性(91-92％ee)，但收率却下降了。1a中带有除碘以外的对位取代基的碘化物，例如Cl，Br和Me，与2a顺利结合，可得到3na-pa，ee最高可达95％。值得注意的是，这些产物中酯和溴化物基团的存在促进了进一步的转化。
为了进一步探讨合成方法的一般性，用1a在标准反应条件下研究了各种官能化的异氰化物2(方案3)。乙基和丁基取代的2-异氰基苯甲酰胺可以分别以91％ee，74％收率和94％ee，91％收率平稳地转化为目标产物3ab和3ac。具有位阻的2-异氰基-N-环戊基苯甲酰胺也可以以61％的收率和89％ee提供预期的产物3ae。另外，在反应中对异氰酸酯2的苯基部分的吸电子基团(Cl，Br)和给电子基团(Me，OMe)均具有良好的耐受性，以良好的产率和对映选择性得到了相应的喹唑啉酮类(3af-aj，am)。
这些前所未有的轴向手性2-芳基喹唑啉酮衍生物不仅可以用作相关生物活性筛选的候选对象，而且还可以用作手性催化剂和配体设计的支架。水解3aa并随后将所得羧酸进行Curtius重排，所得苯胺6的总收率为85％，并具有可接受的阻转异构选择性(方案5)。6与1-异硫氰酸根合3,5-双(三氟甲基)苯的缩合反应产生富含阻转异构体的硫脲7，带有相邻的杂芳族氮作为额外的结合位点。6通过Sandmeyer碘化、Pd催化的C-P键的形成和还原可以获得N,P配位的8。尽管在三步序列中观察到手性的损失，但是在重结晶后获得了阻转异构纯的膦8。在Pd催化的不对称烯丙基烷基化反应中初步应用手性膦8，在不优化反应条件的情况下，以90％的收率和86％ee的产率提供了所需的产物11(方案5)。
要深入了解反应顺序，用2-碘-N-丙基苯甲酰胺(12)在标准条件下与2a反应(方案6)。通过中间体A以86％的产率形成了五元亚氨基异吲哚啉酮衍生物13，这表明在氧化加成后将异氰酸酯插入Pd(II)中间体是一个很好的过程。因此，反应很可能通过耦合-环化而不是环化-耦合的顺序。
总而言之，作者开发出通过2,6-二取代的芳基碘化物与N-取代的2-异氰基苯甲酰胺进行钯催化的亚胺基化环酰胺化反应，从而以高度阻转性合成2-芳基喹唑啉酮类化合物。该过程涉及一步有序联环芳基键合和杂环形成，从而为轴向手性芳基-杂芳基合成提供了一种高效且新颖的偶联-环化方法。当官能化的异氰化物偶合体包含邻位取代的芳基时，例如4，以非对映体和对映体选择性合成带有两个立体轴的2,3-二芳基喹唑啉酮。此方法学首次提供了轴向手性2-芳基喹唑啉酮类化合物的通用途径，在生物学应用和不对称合成中都受到
