美国FDA于11月30日发布指南草案《胃部pH依赖性药物与抑酸剂的相互作用评估》“EvaluationofGastricpH-DependentDrugInteractionsWithAcid-ReducingAgents:StudyDesign,DataAnalysis,andClinicalImplications”行业指南草案，介绍了FDA对于这类药物相互作用研究设计、数据分析及临床意义的相关建议。
诸如质子泵抑制剂和组胺H2受体拮抗剂这类的药物称为抑酸剂（ARA），被广泛使用，并且许多药物无需处方即可购买。抑酸剂对胃液pH的升高会影响口服药物的溶解度和溶出特性。药物与ARA同时给药可能会改变药物的生物利用度，从而可能弱碱药物疗效下降或弱酸药物不良反应增加。因此，药物与ARA同时给药的临床显著药物相互作用（DDI）风险增加。
FDA指出，重要的是在药物开发的早期评估研究用药物对胃pH值变化介导的DDI（称为pH依赖性DDI）的敏感性，在需要时通过临床研究表征DDI作用，并在药品标签上传达相关发现。
指南不涵盖ARA的其它DDI机制，例如，由于弱酸药物形成螯合物（例如，氢氧化铝或氢氧化镁、碳酸钙）而导致的吸收减少以及由于尿液碱化（例如，碳酸氢钠）而导致某些药物的肾脏消除减少。
指南描述了FDA关于以下方面的建议：
1.何时需要开展与ARA共同给药的临床DDI研究；2.临床DDI研究的设计；3.如何解释研究结果；4.在药品标签中传达发现。
当药物在开发中时，尤其是如果适应症人群可能正在服用ARA，对于速释弱碱和弱酸性药物应考虑使用ARA进行临床DDI研究。
对于弱碱性速释药物，FDA提供了一种算法，用于评估弱碱药物的临床DDI风险，该算法考虑了胃环境pH范围内的pH依赖的溶解度，以及不同介质条件下的药物溶解性和溶出度概况。评估应包括溶解度以及在溶出度测试中使用的配方和剂量。对于打算与食物一起服用的药物，还应考虑餐后状态的pH值，“体外测试结果可能无法预测餐后条件下pH介导的DDI。”
对弱碱性速释药物评估ARA临床DDI风险的框架
对于弱酸性速释药物，FDA表示，经验有限，但指南指出，弱酸药物的pH依赖DDI“一般不大”，因此研究用药物的安全性概况将决定是否需要进行体内研究。
如果缓释时间机制对pH敏感，缓释和迟释产品也可能与ARA有DDI。同样，这里的数据“非常有限”，因此FDA鼓励申办人联系相应审评部门以帮助确定是否需要进行DDI研究。
对于临床DDI研究，仅对健康受试者进行研究通常就足够了，除非会对健康受试者产生不必要的风险，例如，细胞*性药物。交叉设计是首选，但平行设计可能对半衰期长的药物有意义。研究用药物单剂量给药通常就足够了。
选择ARA和设计研究时，应考虑单个ARA的药效学特征。FDA在指南中给出了每种ARA要考虑的细节。FDA指出，“为表征最差情况，申办人应选择最大推荐剂量的ARA。”同样，研究用药物也应使用其用于治疗目的的最大剂量。
应定时进行药代动力学采样，以获取单独或与ARA一起给药的研究用药物的所有药代动力学特征。如果该药物具有影响疗效或安全性的活性代谢产物，则这些代谢产物也应进行药代动力学分析。
指南还提供了替代方法，例如群体药代动力学分析和基于生理学的药代动力学模拟。临床DDI结果通常可以外推到同一类别中的其它DDI,除非ARA和研究用药物之间没有与胃pH相关的DDI。指南中表示，“质子泵抑制剂由于对胃pH具有长期影响，因此代表了pH依赖性DDI的最差情况。因此,一项针对质子泵抑制剂的专门研究的阴性结果表明，研究用药物缺乏pH依赖的DDI。”
当基于质子泵抑制剂的研究显示药物暴露在临床上有显著变化时,指南介绍了有关ARA各个类别的标签选项。FDA使用一个流程图阐明了各种标签选项，或者是对单独类别的ARA进行进一步研究的替代方法。
对弱碱性速释药物外推临床DDI研究结果以及标签推断
作者：识林-蓝杉
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